自闭症生物疗法(部分)

时间:2007-12-26 09:18 来源: 作者: 点击:
作者:威廉.萧(/William Shaw)等著 翻译:欧忠儒
台湾元气斋出版社
———引言
很多人以为自闭症只是很少数的个案,其实目前国内(台湾地区)已经确定诊断的就有两万个,未去看医生,当作多动儿或个性内向处理者还有很多。专家表示,自闭儿的世界象一本无字天书,如果找不到检索密码是很难理解的。

可以肯定的是,自闭症并不是一般以为的(个性极度内向),其临床表现各有不同,有的会突然大吵大闹,有是又固执憋扭到不可思议的程度,有的只固定做一种游戏…,往往让家长沮丧到不知如何是好。

本书详细分析可能原因及解决对策,有些观点可能于现在的认知略有不同,但却可供参考。另附很多实例,可以体会他们如何走出阴影,迎向阳光。
序言一:
自闭症的省思
中山医院董事长暨妇产科主任 陈福民
自生命科学提升至生物分子层次,许多以往病因不明的疾病,均获得进一步的了解,尤其对身体罹患疾病时,细胞如何改变各功能之运作及个组织系统间交互生化反应的认识,都让医学的进步一日千里。
笔者坚守医学工作岗位上已四十年,期间的医学变迁不算小。为加强自己的专业能力及美,台两地地执业资格,一直对分子生物学有所涉猎与学习。自闭症与许多原因不明的精神神经病一样,均被视为一种先天缺陷或精神错乱的无解之病。今日虽仍处于黑暗的拼图阶段,但至少已找到拼图中有关病因,诊断,治疗,预防各小片的雏形,使得自闭儿治疗有了线索及遵循方向,不再只能在黑暗中摸索。
本书即从分子生物学的角度来看自闭症。从发觉自闭症发生率与日俱增开始,进一步研究,发现自闭症的呈现相当多元,除可能的遗传因素外,实际上与很多后天因素有关。相同于许多原因不明的慢性病,自闭症牵连的并非仅为单一神经系受损,而是多组织系统的发展障碍,而这些障碍在我看来很可能成为人类走向灭绝的原因——过度文明。
人类以智慧改变环境,创造文明,文明越发达,越背离自然,遭受的自然反扑力就越大。一百年前,人类的主要死因来自微生物感染,疫苗及抗生素发明后,表面是战胜了这些微生物,但实际上只是生物界的一种暂时平衡。不仅病毒会改变自身分子结构成为新病毒,细菌也会因此转变成对抗生素产生抗药性的新细菌,它们均未灭绝,只是改变了生存方式——不要你命,与你共生。这是人菌双方免疫系统妥协后的结果,但何时会爆发更危险的新病,如新流行性感冒,新禽流感,新畜流感,SARS,我们无法预知。我们只知道,一旦新疾病使免疫系统措手不及,就会酿成灾难。
自闭症可能源于脑部神经组织的损伤,但滥用抗生素,体内酵母菌过度繁殖,免疫系统变差,不正常的食物过敏,不当疫苗注射,重金属的污染等因素,似乎更是引发病症的主要推手。这些原因来自与违背自然的文明,其他诸如免疫疾病,精神疾病,内分泌疾病,中毒,甚至癌症,也都是典型文明产物。一九九九年,美国参议员Dan Burton在一次听证会中说,他的孙子是预防接种的受害者,,目前美国学龄前儿童要接受23种疫苗,将来更高达100种以上;人类越文明,生存方式就越复杂,但后果如何,是否能够承受,都是值得关注的课题。
本书开启了对以上课题的讨论,更重要的是,除指出自闭症的可能外在因素外,据此更指引大家正确的哺喂,饮食知识,提醒大家少用抗生素,慎选疫苗,重视环境污染。针对自闭症本身,也从早期症状的发觉开始,并说明先进生化检验及自然生物疗法,以控制症状,遏制恶化,挽救自闭儿及其家人之不幸。国家领导人若能了解此书中的启示,必可制定更益于人民的教育及社会政策,世界领导人若能认识与自闭症相关的疾病病源,则应能深刻体会人类文明的发展方向,阅读此书何止了解《自闭症生物疗法 》而已。
截止目前为止的自闭症的诊治,预防,及您可能遭遇到的难题,均可见于本书,其中的模拟问答更明白答复了所有常见疑问。此外,书中亦提及丰富的基础医学临床知识,不仅自闭儿父母必读,也推荐家有任何行为异常儿童的父母,希望了解现代医学者,专业医疗相关人员都看看这本书,应能让每位读者获益匪浅。
序言二:
自闭症研究的新领域
中山医院肠胃肝胆科医师 何兆芬
在今年举办的中华民国肠胃肝胆科医学会春季会的演讲中,会长提到了一个观念“Function today,Disease tomorrow”,这个观念可说是先知卓见,也跟我近年来潜心研究的心得不谋而合,这里所指的“Function”就是现在流行的功能性医学,所谓“功能性医学”,即是在还未产生结构性,器官性的改变,成为临床上病症表现前,依据分子生物学,生物化学和营养学等,作进一步更深入的检查,能够更清楚的了解问题的症结所在,以贯彻“预防重于治疗”的观念。
所谓“工欲利于事,必先利其器”,传统肠胃肝胆科医师的诊断工具就是胃镜,肠镜,超声波等仪器,而在一般肠胃科门诊因肠胃症状不适来求诊,经过这些仪器检查后,有1/2——2/3的病人,会诊断为大肠急噪症或肠胃功能失调,我想大部分病人对这个诊断都是不满意,但是也只能接受,而肠胃科的医师们也相当无奈!我很兴奋的是,在功能性医学的领域中,可藉由患者的粪便作深入的分析检查,进而了解消化酶,胃肠道酸碱度和肠内菌群等,医师们多了一个诊断依据,就能够更清楚地了解胃肠道的问题,我相信在治疗上一定会大有助益。
治疗“自闭症”和治疗肠胃肝胆科医师的我又怎么扯上了关系?其实近年来已有不少A级的论文报告,指出自闭症儿童有胃肠道异常的现象,包括1998年来《刺脉针》(LANCET)(我认为应该翻作柳叶刀比较准确),1999年《小儿科期刊》(J。P),2000年《美国肠胃学期刊》(AMJG)均指出,在自闭症儿童中出现高比例的胃肠道异常现象。如回肠淋巴结增大,肠粘膜异常,逆流性食道炎,慢性胃炎,慢性十二指肠炎和分解醣类酵素的不足。基于也身为人母,这些发现更让我觉得有必要进一步关心自闭症儿童的胃肠道问题,因而跨足此一领域。目前笔者负责的中山医院杏群预防医学中心已经有几位接受治疗的孩子,家长的肯定令我更有信心。
功能性医学引进自闭症的领域虽在启蒙阶段,有待更上层楼,但这种回归自然的生物疗法理论的引进与实施,如能与传统的一些疗法配合,相辅相成。相信能为自闭症的治疗带来更大希望。
这本书内容丰富,其中第二章,第三章和第四章都提到了肠道菌落异常的现象,第五章提到了食物过敏引发胃肠道诱发炎症的观念,和第六章提到了消化酶不足的问题,可以说在自闭症与胃肠道系统的关系上论述甚详,著墨颇丰,虽是译文,对自闭症的研究上,贡献良多,值得推荐,故为之序。
序言三:
自闭症研究不断演进
长庚医院儿童心智科医师 吴佑佑
1943年,美国儿童精神可医师堪纳(Leo Kanner),以儿童行为表现为根据,对“幼儿自闭症”(early infantile autism)诊断提出初步介绍。依据美国精神医学协会第四版(DSM-IV)修订之诊断标准,称之为广泛性发育障碍(Pervasive development disorder),意指孩童在三岁前出现社会与人际互动障碍,语言沟通障碍,执行功能理论则是用来解释自闭症患者对了解或感受他人的想法,感觉和行为,特别是在人际互动上发生困难的可能原因,神经影像学的研究,如功能性核磁共振的检查,可帮助我们知道,自闭症患者在辨识及记忆人类面部表情时,所使用大脑部位与非患者不同。遗传学的研究将自闭症指向一多原因生物性疾病。虽然不同研究对自闭症有不同的切入面向,也使得造成自闭症的真正原因尚未完全清楚,行为治疗在目前仍被视为对自闭症儿童最基本与重要的治疗。
伦姆蓝(Dr.Rimland)是一位研究心理学博士,也是一位自闭症患者的父亲,在1967年成立自闭症研究中心,开始有系统地收集有关自闭症的病因及治疗资料,记录疾病史,症状的改变,注意到自闭症患者生化检查的变化,及有关从补充大量维生素如B6,镁,DMG,TMG等的治疗方式,更进一步利用实验的检查来了解自闭症患者的免疫系统,胃肠及体内微量元素代谢等生理上的问题。1994年,美国多位临床医生,科学家开始推动DAN(Defeat autism Now)活动,希望以一些无伤害的治疗方式,改善自闭症患者的症状,萧博士(Dr.Shaw)所著的《自闭症生物疗法》,大部分就是DAN在治疗研究上的成果。从50,60年代的精神动力学,精神分析学,70,80年代的行为分析,行为治疗学,90年代以后的神经心理学,神经生理学,到目前的饮食治疗,生物医学,都是为了要提供自闭症患者及其家人最好的医疗服务,我深信DAN运动的目标及成果对自闭症是有帮助的,只是目前医学界,科学家们对自闭症的成因及治疗仍未取得完全的共识之下,包括DAN的主要支持者贝克博士(Dr.Sydney Baker)都建议家长,治疗师或医师,因为每个患者的状况都不同,若要采取本书的治疗方式,定要为您的孩子做完整及详细的记录,如此才能看出治疗效果。自闭症的治疗是一条辛苦及长久的路,我们一起为孩子加油,共勉之。
2004年6月
自序:
全新观念未必受到全面认同
威廉.萧
自从自闭症生物疗法出版以来,自闭症领域的研究又出现许多新的发展,最重要的发展是伦敦皇家自由医院(Royal Free hospital in london)的Andrew Wakefield和马里兰大学医学院(University of Maryland school of Medicine)的Karoly Horvath在自闭症儿童胃肠道的结构和功能所发现的重大异常。
Wakefield 的假说是,这些胃肠道异常是由于胃肠道受到疫苗中麻疹病毒的感染,自闭症儿童肠活体切片检测出现病毒,而控制组无相同情形,是此假说最有力的证据。此外,许多自闭症儿童体内发现有多种高浓度的重金属,当排除引发自闭症的多重因子后,自闭症状即获得减轻。这些自闭症的证据在美国各州和世界各国,很明显获得越来越多的的证实。Ted page,Mary Colemen及其他从事基因疾病所导致的嘌呤(purine)代谢异常的研究者提出令人振奋的结果,因为一项简单的尿核苷(uridine )饮食补充剂,即能将某一亚型患者的几乎所有自闭症状逆转过来。其他许多疗法,例如麸质和酪蛋白限制,抗微生物疗法,r—球蛋白疗法和肠促胰激素的使用效果,已获得许多科学研究者数万名父母和医生的经验证实。本书攥写的目的主要是将生物化学,免疫学,基因学,营养学和微生物学有关自闭症,注意力不足症(ADD)和广泛性发展障碍(PDD)的资料加以整合,使之成为照顾这类孩子的父母,专业人士,例如营养师,膳食疗养师都可以理解的形式。家中有自闭症或PDD儿童的父母,有与我长谈者不下数百位,他们许多人本身就是医师,均给予我相当多有关这些病症的线索。
本书的资料不止对自闭症患者很有用处,对具有自闭症状的其他疾病患者也很有帮助,包括广泛性发展障碍(pervasive Developmental Disorder PDD),雷氏症侯群(Rett's syndrome),威廉氏症 (William's disease),神经纤维瘤(neurofibromatosis),结节性硬化症 (tuberous sclerosis),X染色体易脆症(Fragile X),唐氏症(Down's syndrome),妥瑞氏征候群(tourette's Syndrome),普拉德威利征候群(Prader-Willi Syndrome)和注意力不足症(ADD),这些疾病也会出现许多与自闭症相同的异常。本书所建议的自闭症适合儿童和成人;我的目的是在描述自闭症和相关疾病的异常,并且讨论一些可能帮助多数患者的疗法。虽然使用本书所介绍的疗法后,仅有一些儿童完全从自闭症复原(其中两位母亲为本书攥文,陈述整个过程),我仍不认为所有的孩子都可以获得帮助,只深切期盼能从中获得某种过程的助益。自闭症生物疗法一书,已翻译成西班牙文,德文和荷兰文,目前正在积极进行其他语种的翻译工作。我收到的最大回馈,就是本书所介绍的 疗法在世界各地发挥效用。
书中有两位母亲详细陈述孩子从自闭症复原的经过,她们的孩子都是在二岁时诊断为自闭症,都使用相似的疗法,但各自获得相关资讯和治疗,也各自展开抗真菌疗法:一种低糖,不含酵母菌的抗酵母菌饮食,食物过敏疗法,以及无麸质和酪蛋白饮食。您将发现本书不同作者所提出的营养和抗真菌方法有着明显的差异,我知道这会令人无所适从,但这也忠实反映出我们对许多事物一无所知的事实。您或许可以先体验几种不同的营养和抗真菌法,再决定那些对您的病人或孩子最有帮助。
有些资料内容也许比较艰深,但都已尽可能在不扭曲原意的前提下予以简化。毕竟知识就是力量;在这些资料中,也许有极多领域不为父母或医疗从业人士所熟悉,因此阅读本书的父母应假定他们的家庭医师,神经可医师或其他专家,在看完本书之后,对自闭症会有深一层的认识。因为直到目前为止,这些知识大部分都仅以研究论文的形式供医学研究专家阅读,因此,基本上其他专业领域人士无法明了。由于自闭症和PDD相关知识越来越多,促使一群医师和科学家在Bernard Rimland博士的号召下,于1995年1月在达拉斯召开“现在战胜自闭症”(Defeat Autism Now!DAN )会议,由此可见受重视可见一斑。
我的目的是希望本书能够帮助您的孩子更健康,拥有更好的生活。我深知提出这些根据“未完全”或“听闻”资料的疗法,必定要招致批评。即使知道抗生素和疫苗在治疗疾病上带来莫大的效益,我仍认为抗生素和疫苗的滥用,已经大大伤害少数接受治疗的人。然而,这些伤害对我们的孩子来说过于巨大,我们不能等到所有的研究资料都很完美,因为他必须花很长的时间。例如红十字会也曾经拒绝为二次世界大战德国集中营的尤太人发声,因为这些集体屠杀的证据都只是“传言”,而非“明确”,即使传闻甚嚣尘上。从第一份发现肺癌和吸烟关系的研究,到对少数吸烟人口的吸烟行为设限,几乎花了50年的时间。从首度发现叶酸补充可预防一种称为脊柱裂(spina bifida)的生产缺陷,到建议怀孕妇女使用额外叶酸补充剂,也足足花了25年的功夫。我们对于孩子安全的需求已经迫在眉睫,我们不能永远等下去。

自闭症生物疗法
目 录
推介序一:自闭症的省思(陈福民)…………………………………………………………001
推介序二:自闭症研究的新领域(何兆芬)…………………………………………………002
推介序三:自闭症研究不断演进(吴佑佑)…………………………………………………002
自序:全新观念未必受到全面认同(威廉.萧)………………………………………………003
前言:以生物疗法改善自闭症(萧)…………………………………………………………008
第一章:自闭症的原因不只遗传而已(萧)…………………………………………………008 
 -感染、抗生素、疫苗都有可能
•自闭症会流行吗?•耳部感染后使用抗生素•动、植物都拚命滥用抗生素
•耳部感染细菌普遍具抗药性•注射疫苗也是因素之一
•二手烟兴过敏症•细说耳部感染对策•何谓广泛性发展障碍?
•自闭症目前之治疗
第二章:肠胃道微生物最了解抗生素之害(萧)……………………………………………015
•认识肠道细菌•酵母菌大量繁殖影响免疫反应
•梭状芽胞杆菌异常副产物—HPHPA•可使用万古霉素和Flagyl控制
•HPHPA可能是形成异常神经传导物质的指标
•药物治疗可能出现死亡反应
•早期使用抗生素大大影响免疫系统
第三章:酵母菌副产物常被忽略(萧)………………………………………………………022 
•以尿液做气相层析仪分析•层析图的尖峰大表示化合物多
•尝试抗真菌治疗•酒石酸致柠檬酸循环受阻
•阿拉伯胶糖与念珠菌•阿拉伯胶糖还有其他来源
•阿拉伯胶糖、戊苷糖与蛋白质交叉键结
•戊苷糖引起神经纠结
•高剂量维生素B6能预防戊苷糖形成?
第四章:如何控制酵母菌与真菌?(萧)……………………………………………………032
•自闭症儿童尿中常见三种化合物•论断酵母菌疾病的三个方法
•抗真菌治疗方法•酵母菌死亡反应(赫克斯海默反应)
•如何减轻酵母菌死亡反应
•小心〔生物素酶缺乏症〕•处方抗真菌产品•如何使用宁斯泰定?
第五章:免疫功能不全也是原因之一(萧)………………………………………………041
--免疫系统概论
•B细胞即抗体或免疫球蛋白 •T细胞与自然杀手细胞
•免疫不全包含五种类型 •胶毒素与其他免疫毒性物质
•还要自体免疫、小麦与疫苗注身•得用免疫疗法治疗自闭症
•过敏与行为改变 •过敏疗法简介
第六章:消化系统异常造成敏感(萧)……………………………………………………049
一, 麸质和酪蛋白造成敏感
•对抗转麸胺酶的抗体引起的乳糜泻 •二肽酶受抑制
•限制麸质与酪蛋白饮食须知 •可引发自闭症的其他重要缩氨酸
•增强缩氨酸消化的SerenAid
二, Alpha-l—抗胰蛋白酶与小麦敏感
三, 胰脏酶缺乏
四, 小肠分泌素
•台湾也有专家发表研究结果 •小肠分泌素也有负面反应
五, 胆囊收缩素
•胆汁与粪便颜色有关 •胆汁异常分泌 •胰功能检测
•补充其他消化酶素有助益 。食物色素可能抑制消化酶
第七章:预防接种与自闭症(萧)……………………………………………………………061
•天花是史上第一种疫苗
(一)自闭症在MMR疫苗接种后出现 •儿童期疾病的正面观点
(二)接种B型肝炎疫苗利弊互见
(三)DPT疫苗:新式疫苗安全性高 •英国集体诉讼案件
•何时考虑拒绝注射疫苗 •不妨考虑延后疫苗注射
第八章:小心重金属中毒(萧)………………………………………………………………069
•生活中处处有汞的阴影•会影响白血球杀灭念珠菌的功能
•以 合疗法去除重金属•可对头发或尿液做检测•重金属中毒该怎么治疗
第九章“先天代谢异常也有影响(萧)………………………………………………………072
•嘌呤与嘧啶的异常代谢•自闭症亚型:尿酸偏低、核甘酸酶升高
•自闭症亚型:高尿酸•琥珀嘌呤异常与自闭症
第十章:自闭症生物疗法常见问题(萧)……………………………………………………074
第十一章:补充维生素B6、镁与二甲基甘胺酸(DMG)(伦姆兰)…………………………079
一、维生素B6(与镁)在自闭症的应用
•三至四成患者因采用大量维生素疗法好转•成年人也获得明显改善
二、维生素B6与自闭症:安全性议题
•副作用应为其他营养素不足之故•身体有需要,效益才会发挥
•有关维生素B6的常见问题
三、二甲基甘胺酸(DMG)与自闭症
•与维生素B群相似•约一周可见功效•可与B6、镁同服
四、二甲基甘胺酸治疗自闭症
•可与B6、镁同服
第十二章:如何进行抗酵母菌治疗?(赛门)………………………………………………086
•分享七个个案•饮食与抗真菌治疗的起源•发现禁忌食物
•配合宁斯泰定治疗•因影响脑部的化学物质减少而有益
•如何着手进行?•饮食控制可抑制死亡反应
•宁斯泰定剂量时程表
第十三章:实行无面质、无酪蛋白饮食(露意线)…………………………………………096
•食物过敏引发异常行为•为何一定要去除面质?
•缩氨酸检验作为控制饮食之参考•乳糜泻检验
•缺乏酚-硫转化酶•去面质和(或)酪蛋白
第十四章:陪孩子渡过难关(史考特)………………………………………………………106
—如何从自闭症与注意力不足症中复原
亚伦-注意力不足症
提早且多打了一剂三合一疫苗(DPT)
泰勒-自闭症
•发现问题所在•误诊为神经退化症•最后诊断为自闭症
•展开饮食/营养疗法•抗念珠菌饮食计划内容
•配合营养补充剂•处理死亡反应•情势开始逆转
•下一步:居家课程•补充益生菌控制念珠菌副产物
•食物过敏对行为的影响与EPD治疗•从自闭症复原
•我们故事的其余部分
第十五章:走出一条不同的路(索罗斯)……………………………………………………117
-另一个成功克服自闭症的案例
•属于次要型态的过敏•发现对乳制品的过敏的原因
•宁斯泰定与DMG使情况好转•就去做吧!
•常饮食治疗问题
第十六章:总结:一定要有信心和耐心(萧)………………………………………………127
•异常代谢物•关于自闭症的理论
基因研究的暗示•下一步怎么做?
作者简价 ………………………………………………………………………………………130

前言
以生物疗法改善自闭症

坊间有关自闭症的心理辅导与教育建议多得不胜枚举,其中固然有不少从科学角度探讨,但涉及玄秘医疗者也相当多;本书则从另一个角度出发,介绍自闭症及其相关疾病的生物疗法,期望能给无助的患者与其家长们带来戏剧性的改善效果。

自闭症是一个集合名词,泛指导致自闭及具有相关症状的疾病,但致病因素的差异极大;事实上,造成自闭症的确切原因仍不是十分清楚,目前所知都只是一些初步概念。书中所介绍的是一般人较少提及的可能因素,包括抗生素、疫苗、酵母菌副产物、免疫不全、消化系统异常等;而且不仅抛出问题而巳,同时介绍相关的研究结论与相对应的检测、治疗方法。读者应该很快就会发现,这是一本┌非常便利的工具书┑,有助于理清、解释问题所在,引导、鼓励父母与罹患自闭症的孩子一起成长,进而帮他们解决困扰。

第一章 自闭症的原因不只遗传而已
-感染、抗生素、疫苗都有可能
萧(William Shsw)博士

自闭症会流行吗?
 美国自闭症研究院的伦姆兰(Bernard Rimland)博士曾提出一个问题:〔自闭症(Autism)会流行吗?〕根据他自己的统计资料,在一九六五年至一九六九年间,前去询问有关三岁以下自闭症儿童行为者只占1%,但到1994、1995年,巳有17%的父母询问这个问题。伦姆兰博士指出,此类问题的询问率增加,有两个解释:(一)医师与父母对自闭症的认识愈来愈深,因而较能及早诊断、及时治疗:(2)可能这个年龄层的自闭症发生率有提高的倾向,值得正视。

许多专业人士,包括小儿科和自闭症诊疗医师,都发现自闭症发生率有增加的趋势。小儿科医师库克(William Crook)自1950年代开始执业后,就知道自闭症这个诊断,但直到1974年,即二十四年之后,才真正遇到一个自闭症个案。然而就从那个时候开始,他似乎感觉到自闭症的发生率有加速上扬的现象;因而投入心力探讨〔自闭症的主因究竟是遗传或环境〕。如果自闭症来自于遗传,则其发生率应为常数,而且某一特定年龄层的自闭症罹患率(百分比)也应维持一定,具体而言,若三岁这个年龄层的自闭症罹患率为千分之一,则五十岁时的比率也应该是千分之一,但实际情形似乎并非如此。
1965~1995年间3岁以下儿童自闭症发生率
年  份 3岁以下儿童自闭症发生率(%) 数  目
1965~69 1 919
1970~79 5 4,184
1980~89 5 4,018
1990~93 8 6,785
1994~95 17 3,916


一份由冰岛公布的调查资料即与库克医师的观察颇为接近。该调查是将冰岛所有的自闭症个案均由一个专责机构做确认,并经研究人员逐一番视巳诊断确定的个案,以降低资料的变异性。结果发现,自闭症患者二十年来增加了一倍,而且男女皆然;可见遗传之外还有其他诱发因子。问题是,这些非遗传性因子是什么?

加拿大安大略省归雨甫(Guelph)大学的Kontstantareas发现,耳部疾病感染率与自闭症发生率高度相关,相似的结论也在〔注意力不足过动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)〕的研究中发现;该研究显示,儿童在早期感染耳部疾病,有较高机率罹患过动症。研究人员指出,若婴儿期就罹患复发性中耳炎,将导致求学时期注意力不集中、智商(IQ)较低,阅读、拼字、数学测验的表现也普遍不佳,至于是否与留级、缺乏注意力或问题行为有关,还需做进一步探讨。

不管是自闭症或注意力不足过动症的研究团队,均怀疑患者的发展异常与耳部感染造成听力受损有关。我则认为与大量使用抗生素有关,因为抗生素使肠内的酵母菌和抗药性菌株的异常副产物大量增加,经小肠吸收后进入身体,进而产生异常。简单说,自闭症可能与过度使用抗生素(人类与牲畜)、疫苗注射、二手烟与过敏症有关。接下来的章节将详述这些问题的机转与解决之道。

耳部感染后使用抗生素
抗生素大约在第二次世界大战结束前后才开始大量出现。一九四九年之前,据估计年产量大约只有八十公吨,而且大多制成针剂:大概要到一九五○年代,口服抗生素的用量才逐渐增加。资料显示,一九五四年的年产量已跃升为二百五十公吨,到一九九○年更高达二万公吨(四千万磅)。在美国,儿童使用抗生素主要是治疗中耳炎或耳部感染,因此我认为,大量使用抗生素应该是自闭症、发展障碍(如注意力不足症,Attention Disorder,ADD)及成人障碍(如纤维肌痛症,fibromyalgia)罹患率升高的主因。

由全美著名小儿科医师与科学家所组成的中耳炎委员会(The Panel for Otitis Media)在所出版的刊物中归纳出下列结论:
 耳部感染占小儿科医师门诊量的三分之一、回诊量的七五%。
 一九七五至一九九○年间,中耳炎门诊量增加一五○%,达每年二千四百五十万人次。
 每年至门诊检查中耳炎的患者,以二岁以下儿童最多。且在一九七五至一九九○年间,年门诊增加量达到最大:二二四%!
 一份为期两年,针对托儿所二至六岁儿童的研究指出,五三%的儿童在一岁时至小感染过一次中耳炎,六一%在两岁时感染中耳炎,三○%儿童会重复感染中耳炎。
 根据一九九一年的医疗花费分析,每次感染的花费,包括直接与间接花费、处方药物、父母工作时间损失等,共计四百零六美元,全年总支出则约为一百亿元。

动、植物都拼命滥用抗生素
除了人类之外,抗生素使用在牲畜身上的量也愈来愈大,并不是说这些动物容易生病,而是当动物食用含有抗生素的饲料,的确生长得比较快速,可以早点卖掉赚钱。为了避免人类食用肉类时摄取到其残留的药剂,多数国家的相关法律均明白规定,牲畜在被屠宰、贩售之前的相当时间内,就不得再使用抗生素,以便大部分进入牲畜体内的抗生素有足够的时间排出体外。然而,由于抗生素会造成动物肠道的微生物生态出现异常,尤其是异常酵母菌、真菌坑药性细菌所产生的化学副产物,如胶毒素(gliotoxin),还会进入血液、留存于肉品中,人类吃了这些肉品后,究竟会受到什么影响,目前仍难以估计。

塔夫特(Tuft’s)大学医学院教授李维(Stuart Levy)指出,促进动物增肥与其他农业用途的抗生素,更容易产生抗药性细菌,并可能经由肉品、粪便进入生态系统,进而感染人类。李维医师发现,以抗生素喂养动物,但在美国不仅允许,且应用得极为广泛,甚至加在水中养殖鱼类;以至于已在养殖的鲑鱼与鲶鱼肉中发现抗药性细菌。此外,以抗生素喷灌果树、马铃薯等以预防特有疾病,则使土壤中也出现抗药性细菌。更令人惊讶的是,有些病原菌可能已能对抗十种不同的抗生素了。

耳部感染细菌普遍具抗药性
引起耳部感染最常见的三种细菌是Streptococcus pneumoniae、Haemophilusinfluenza和Moraxella catarrhalis。这些微生物占所有耳部感染个案的70至90%,其中Streptococcus pneumoniae约占30至40%,目前有28种Streptococcus菌株出现青霉素抗药性;Haemophilus influenza占21%,目前有15至30种Haemophilus菌株对数种青霉素具有抗药性;Moraxella catarrhalis则占12%,高达96种Moraxella菌株具有青霉素抗药性,例如amoxicillin。而在两岁以下的婴儿鼻子或嘴巴里,大约75%可以见到Moraxella catarrhalis存在。

荷兰进行过一项大规模的研究计划,研究对象为一千四百三十九名有耳部感染的儿童。他们将所有儿童分为二组,一组未接受治疗,另一组则接受抗生素与抗组织胺治疗。未接受任何治疗的儿童当中,有60%于3个月内康复,这在美国几乎不太可能做到,因为美国的抗生素使用比率几近99%,而荷兰医师的使用率大约只有30%,由此即可窥知两国在治疗耳部感染上的歧异。不过这也不能完全怪罪医师,父母与雇主也应承担部分责任;由于双薪家庭愈来愈多,父母亲无暇照顾生病的小孩,有的反而勉强医师使用抗生素以便迅速消除症状。

另一份针对518名耳部感染儿童的研究中发现,接受抗生素治疗的儿童在停药6周后,耳部感染的复发率为使用安慰剂(对照组)的2至6倍。还有一个研究(Van Buchem)是将中耳炎病患分为抗生素、插管引流、未接受任何治疗三组,结果发现三组的治疗成效相同。

在检视过许多自闭症儿童的就医史后,中耳炎引起了我的兴趣,因为大部分自闭症儿童都会因耳部或其他感染而多次接受抗生素治疗。我也曾翻阅一所医院的病历,发现他们在癫痫、自闭症,甚至精神异常儿童发病前,的确都曾使用抗生素。从这些儿童的尿液有机酸试验中,时常可以发现高浓度的酵母菌和(或)细菌衍生的化合物,而且酵母菌与细菌对广效性抗生素具有抗药性。这种情况既普通且相当明显,所以我认为高浓度酵母菌与细菌副产物必然与此类疾病有关。

注射疫苗也是因素之一
许多父母宣称,他们原先发展正常的小孩,在接种MMR(麻疹、流行性腮腺炎与德国麻麻诊的三合一疫苗)、DPT(白喉、百日咳、破伤风三合一疫苗)或B型肝炎疫苗数小时或数天后,都会出现发展过滞的情形。英国一位肠胃病学家威克菲台德( Andrew Wakefield)就发现,疫苗接种可能与自闭症、广泛性发展障碍(PDD)有关,令人惊讶。威克菲台德博士还注意到,有一种称为克隆氏症(Crohn’s disease)的过肠炎个案,在施打MMR合并疫苗后明显增加,他相信两者之间必然有关联;进一步为曾接受MMR合并疫苗的自闭症儿童检查肠胃道,发现普遍有淋巴增生的情形。有些儿童甚至粪便严重阻塞,纠结的粪便团块大小有如葡萄柚;有时阻塞的粪便周围会渗出少量粪水,父母还误以为是腹泻而带孩子看错了医生。有些淋巴增生严重的个案,整个肠腔几乎完全紧闭,威克菲台德形容这种淋巴增生的样子很像蓄脓的扁桃腺。

另一份来自加州的资料显示,在实施 MMR合并疫苗接种三年后,自闭症发生率明显增加,因而推论自闭症的发生与施打MMR合并疫苗有关。疫苗的这一步讨论请乍本书的加外专章。

二手烟与过敏症(被动吸烟)
二手烟也是引发中耳炎的危险因子,英国一份针对七岁儿童的研究发现,吸入二手烟的儿童,唾液会出现一种称为古丁尼(cotinine)的尼古丁代谢物质,这中吸烟人数人数愈多,古丁尼浓度愈高。研究人叽表示,大约三分之一的中耳炎个案可归咎于二手烟之害。此外,过敏症也常是耳部发炎的潜在原因,因过敏反应会使耳部组织肿大,阻凝水分排出,形成利于细菌生长的环境。McMahan和Nsouli均发现,治疗过敏有助于减少中耳炎复发。

细说耳部感染对策
耳部感染对父母和患者而言都是很棘手问题,因此我特地收集了许多治疗的方法,希望有助于避免耳部感染形成恶性循环,同时减轻其危害。请注意,每条法则都有例外,而且有时候还是需要使抗生素,其中的判断由医师决定。

1、忍耐与等待:以含有氨苯甲酸乙酯(benzocaine)和缓解充血剂(decongestant)的耳部专用药水止痛。但荷兰的研究显示,使用抗生素的效果与安慰剂没有太大的差异。因此在感染发生时,暂时先不要给予抗生素,以促使孩童的免疫系统做出反应,建立对抗感染的防御力;相反地,若立刻予以治疗,免疫系统就丧失了自我强化的机会。有时候忍耐与等待还是必要的。

2、剔除易诱发过敏的饮食:牛奶是最常见的食物过敏源,常引起鼻窦及耳部感染、耳咽管阻塞。若不确定对那些食物过敏,可请医师为您的孩子做完整的食物过敏试验。

3、室内禁止吸烟。

4、勿以抗生素治疗感冒或流行性感冒;抗生素只能杀死细菌,无法杀死感冒或流感病毒。

5、如果您的孩子一定得服用抗生素,应请医师另外再开抗真菌药物-宁斯泰定(Nystatin)。只有极少量会经由肠道吸收进入血液,所以宁斯泰定与抗生素不会产生药物不良反应。如果医师不愿开立宁斯泰定,天然抗真菌食物如大蒜、羊脂酸或葡萄柚籽萃取物也可替代。抗生素治疗完成后,则应补充嗜酸菌(Lactobacillus acidophilus)至少三十天。治疗期间给予嗜酸菌等菌帮助并不大,因为抗生素也会杀死这些嗜酸菌。青霉素(Penicillin)、氯霉素(Chloramphenicol)、红霉素(erythromycin)、四环素(teracycline)、苯唑青霉素(oxacillin)、万古霉素(vancomycin)和豆芽孢菌素(ceftriaxone)皆如此。

6、若您的孩子时常受感染,建议带他去做一次咽喉菌体培养。引发耳部感染的微生物通常都存活于鼻子与咽喉内。造成耳部感染最常见的细菌是Streptococcus Pneumoniae,目前已有疫苗可供对抗,如果孩子的Streptococcus Pneumoniae咽喉菌体培养呈阳性,可请医师施打疫苗。此疫苗为23个肺炎双球菌荚膜多醣疫苗(23-type pneumococcal polysaccharide vaccine).

7、托儿所是病菌的温床,避免让小孩上幼稚园或托儿所,可考虑父母其中一人在家陪伴孩子直至满岁为止。

8、尽量以母奶哺育:母奶中含有抗体,可对抗造成耳部和其他感染的细菌。吃母奶的婴儿在出生后六个月内,比较不会经常受病菌感染。

9、紫锥菊加耳内滴大蒜汁。紫锥菊(Echinacea,或称coneflower)曾经是印地安人治疗感染的常用药,后来的欧洲移民、拓荒者也沿使用。紫锥菊为一种免疫刺激物,许多健康食品店都可以买到适合小孩的剂量。如果懂得配合耳内滴入大蒜汁或毛蕊花油,效果更佳(我的孩子就是利用这个方法,在一夜之间治淤耳痛),持续使用三天,大部分的耳部感染都能解决;如果此法无效再使用抗生素,德国人也大量用来治疗许多种疾病。

10、请医师注射一剂豆芽孢菌素(rocephin)。相较于口服抗生素(如口服青霉素),注射的优点是不会杀死肠道内的益菌,又能避免酵母菌和害菌(如梭状芽胞杆菌,Clostridia)大量繁殖。更精确地说,注射抗生素可以直接到达体内的肠细胞,又不会影响肠腔内的细菌生态。

11、评估注射免疫球蛋白的可行性。假若您的孩子一年感染四次以上(包含第四次),就需考虑请临床免疫学家评估其免疫系统。因为自闭症儿童的免疫系统天生较弱,医学上称为“免疫功能不全”,一旦检验证实为重大免疫功能不全,可请医师评估静脉注射免疫球蛋白(IVIG,intravenous immunoglobulin),以协助免疫系统对抗新感染的可行性。加州大学台湾分校(University of California at Irvine)的Sudhir Gupta 医师就是利用IVIG疗法治愈一些自闭症的感染个案。详细的讨论请参阅《免疫系统》一章。

12、考虑使用同类疗法(homeopathy)。德国一份针对103位1至11岁儿童的研究显示,70.7%接受同类疗法的儿一年后都不曾复发,而以抗生素治疗者的未复发率仅56.5%。可见同类疗法比传统抗生素更有效。

13、考虑使用新的疫苗对抗耳部感染。不过新的疫苗缺少长期安全性资料,事前应有所评估。

14、如果以上方法均无效,可考虑在耳部植入导管(tympanotomy tubes)。

何谓广泛性发展障碍?
根据DSM-IV(美国精神医学诊断标准-第四版)的分类,广泛性发展障碍(Pervasive developmental disorder,PDD)依临床症状学分析可分为:
1、自闭症(Autistic Disorder)
2、亚斯伯格症候群(Asperger’ disorder)
3、雷氏症(Rett’s disorder)
4、儿童期崩解性症(Children disintegrative disorder)
5、其他未注明广泛发展障碍(Pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS)。

在此仅介绍“自闭症”及“亚斯伯格症候群”。

自闭症
美国儿童精神科医师堪纳(Leo Kanner)于一九四三年所发表的《情感接触的自闭障碍(Autistic disturbances of affective contact)》论文中,对于十一名症状特殊的儿童有以下描述:过度孤单,缺乏与别人情感接触的行为;日常生活中表现出“维持同一性”( Preservation of sameness)的强烈需求;对特定物品有特殊偏好,或会以良好的精细动作来操弄这些物品;语言发展有限,有些儿童没有语言能力,即使有语言能力的的儿童,也并非用来与人沟通;他们有潜在的智能,归纳称这些个案为“幼儿自闭症”(carly infantile autism)。经过多年研究,在这些症状上的定义已十分明确了。

一九八七年,美国精神医学协会所修订之DSM-III-R中正式将自闭症定义为一种广泛性发展障碍,而社会性与人际互动、语言沟通等障碍,同一性与重复性行为、兴趣为其主要症状。在台湾,这些小孩被称为“星星的孩子”。

DSM-IV有关自闭症的诊断标准如下:
A 符合(1)、(2)及(3)共六项(或六项以上)的行为,至少两项来自(1),至少各一项来自(2)及(3):

(1) 社会性互动有质的障碍,表现如下列各项中的至少两项:
a使用多种非语言行为(如眼神凝视、面部表情、身体姿势及手势)来辅助社会互动上的明显障碍。
b不能发展出与其发展水准相称的同样关系。
C缺乏自发地与他人分享快乐、兴趣或成就(例如对自己喜欢的东西,不会有炫耀、携带或指给别人看的行为)的表现。

(2)沟通上有点障碍,表现如下列各面的至少一项:
a口说语言的发展迟缓或完全缺乏(未伴随企圆以另外的沟通方式,如手势或模仿来补偿)。
b即使语言能力足够的个案,在引发或维持与他人谈话上有明显障碍。
c重复使用相同语句或特异的字句(idiosyncratic language)。
d缺乏与其发展水准相称的多样而自发性假扮游戏或社会模仿游戏。

(3)行为、兴趣及活动的模式相当局限,通常是重复而刻板的,表现如下列各项的至少一项:
a一或多各刻板、局限的兴趣模式,感兴趣的强度或对象至少有一异常。
b明显而无弹性地固直于特定而不具功能性的常规或仪式行为(rituals)。
c重复性的身体动作,如拍手、绞扭手指,或其他重复的全身动作。
d持续专注于物体的一部分。
e临床上,引症常有显著的社会、职业或其他重要领域的功能障碍。
f临床上,无明显的语言发展(如:两岁能使用单字、三岁能使用短句沟通)迟缓。
g临床上,在与年龄相称的认知、生活自理技能、适应性行为(非社会互动部分)、儿童期的好奇心等,无明显发展迟缓。

国外研究至今报告指出,广泛性发展障碍发生的机率由早期的一万分之四~五,发展至今已达五百分之一。台湾没有明确的研究报告,但根据民国九十二年,台北市教育局公告的特殊儿童安置报告结果,PDD儿童约占全部或小一年级新生的千分之一,比率较早期报告高出许多。

自闭症目前之治疗
自闭症发展上一直有多方层面的障碍,其原因的研究尚未突破,而在治疗方面也有多方学说,未有定论。然而,对于自闭症的治疗,目前仍有一些方法可有效改善患者之症状,兹将几类较常见的疗法简介如下:

1、药物治疗:主要以改善精神神经学之症状为主。
第一类药物的主要功能为降低神经节中多巴胺的浓度,以改善病人的过动、躁动不安、退缩、肢体异常行为、抽搐、攻击行为。

第二类药物为拮抗剂,兼具抗强迫症之功效。研究发现,青少年与成人自闭症患者中,约有一半症状因此改善,尤其在减少情绪上的焦虑不安和同一性反复行为部分。若伴随癫痫,可使用抗癫痫剂治疗。其他药物包括锂盐propranolol等。

2、行为治疗
为自闭症矫治最重要的一环,可尽量协助患者发挥本身能力,并减少行为问题。

矫治目标包括:
(1)促进正常发展。自闭症儿童有许多缺陷行为,又缺乏正常儿童该有的许多行为,因此教育矫治的第一目标就是要弥补自闭症的缺陷行为,促进正常发展。
(2)消除不当行为,自闭症儿童的各种不当行为,常会干扰正常学习与发展,因此对会干扰学习、伤害自己的不当行为,应予以消除。
(3)避免与消除固定僵化行为,许多自闭症的固定僵化行为会对教育和日常生活构成障碍,因此应将其消除,更重要的是,从教育策略着手,避免固定僵化行为的形成。

3、其他治疗方式:听觉统合、感觉统合、针灸等,及本书所介绍的生物医学治疗方式。


第二章
肠胃道微生物最了解抗生素之害
-要了解滥用抗生素的危害,须先认识肠道微生物扮演的角色
萧(William Shaw)博士

认识肠道细菌
在肠道中定殖的细菌可以粗分为两种:好氧菌和厌氧菌,好氧菌需仰赖氧气生存,厌氧菌则不需要,甚至在有氧环境下还会死亡;有些细菌则可以适应低氧环境,一旦有氧则生长得比较快。其他肠道内的主要生物还有酵母菌和真菌,以及称为原生物(Protozoa)的单细胞生物;这些生物在正常肠道中通常呈现一种自然平衡状态。据估计,人类的肠道内平均定殖了五百种以上的细菌,但因肠道的氧气含量不高,所以都以厌氧菌较占优势;以数量而言,差不多在任何时刻都保持在一千亿个左右,几乎与人体的细胞总数相等。在正常情况之下(即未使用抗生素),体内细菌的体积约占细胞总体积的10~50%;可以想见肠内细菌的〔势力〕有多么庞大。

如果再予细分,则肠道中又以大肠所容纳的细菌最多,约为胃部的一百万倍(因为胃酸会杀死细菌);这些肠道内的细菌不断生成、死灭,老化的细菌应随着肠道内容物排出体外(如果检视粪便,就可以发现其中大约一半以上都是细菌尸体)。因此肠中的细菌数目起起落落,形成一种动态平衡状态。

有一篇刊登在《传染病与免疫学期刊(Journal of Infection and Immunology)》中的研究报告指出,如果给予实验动物青霉素(抗生素的一种),则其肠内的厌氧菌总数(包括有益菌)大约减少一千倍;〔这类厌氧的有益菌包括乳酸菌(Lactobacilli,酸乳酪中含量较多)。如果有益菌被杀光,则肠内的有害菌就会迅速增加、填补空位;大量有害菌还会自肠道内流窜到附近的淋巴结,再从淋巴结移至身体其他部位,引发感染。

酵母菌大量繁殖影响免疫反应
抗生素的另一项危害是:杀光正常细菌后导致酵母菌大量繁殖。目前巳有多达数百篇的科学与医学文献指出,一旦过量使用抗生素,则肠道内的正常细菌很可能被杀光,顽强的酵母菌在缺乏竞争的情况下,就吸收通过肠道的大部分食物营养而更加壮大。另一方面,酵母菌也的确会因为抗生素的刺激而生长。

一项动物实验发现,幼鼠比成鼠易受念珠菌(Camdida)感染,一旦在幼年期感染,就会变成难缠的念珠球菌病(Candidiasis)。此时若以抗生素治疗,可以发现其肠内的念珠菌数量大约增加一百三十倍;如果改用可体松(Cortisone,为一种类固醇制剂),则其肠内念珠菌大约增加八倍。此种情况与人体颇为类似。以美国为例,在1960年以前,念珠球菌病例还很罕见,自从开始滥用抗生素以后,病例即快速增加,目前巳经成为南加州一所医院的第五大院内感染源。

而由细菌和酵母菌合作制造的化学副产物,本来浓度很低,可以由肠道吸收、进入血液,循环至全身组织,最后再经肾脏过滤,由尿液排出体外。一旦化学副产物的数量激增,浓度变高,酵母菌也可能转成更具侵略性的菌落形式。形成菌线的酵母菌体会钻入肠壁,如同爬满砖墙的长春藤;为了便于菌体附着,酵母菌会在附着点上分泌消化酶,以致肠壁被各种酶分解、形成溃疡、这些酶包括磷脂酶A2(Phospholipase A2)、异化酶(Catalase)、酸性和碱性磷酸酶(Phosphatase)、凝血酶(Coagulase)、角蛋白酶(Keratinase)和分泌型天门冬胺酸蛋白酶(Secretory Aspartate Protease)。其中以分泌型天门冬胺酸蛋白酶特别值得注意,因为它会破坏肠壁,也会分解用来攻击酵母菌的IgA和IgM抗体,进而造成异常肠促胰激素(Secretin)反应,这一部分将在〔消化系统〕一章中再深入探讨。

前面说过,多种酵母菌附着在肠壁之后会造成肠壁细胞死亡(这些死亡细胞在显微镜下看起来好像瑞士乾酪),甚至出现孔洞,使得肠中尚未完全消化的食物分子得以进出肠壁,称为〔肠漏症〕(Leaky Gut Syndrome)];这在肠胃健康的情况下是不可能发生的(未消化的食物分子根本无法通过肠壁)。由于肠漏症导致尚未消化的食物分子跑到肠内血管,免疫系统乃将其视为入侵者,产生IgE和IgG等抗体,因而出现过敏反应。这正是多重过敏症病人经过抗酵母菌治疗后,过敏症就会消失的原因。因为酵母菌不再增殖,肠道不会因被侵蚀而出现漏洞,免疫系统就不会出现激烈反应了。

梭状芽胞杆菌异常副产物-HPHPA
尿液中有一种HPHPA(dihydroxyphenylpropionic and)化合物,数年前我就怀疑与肠内酵母菌的增殖有关,因此而与德国中央心智健康研究院(Central Mental Health Institute of Germany)的盖塔兹(Walter Gattaz)博士合作,研究、分析精神分裂症病患的尿液检体。这些病人都不曾以药物治疗,因此检体非常珍贵,只要发现任何生化异常,即可找出疾病的蛛丝马迹,而不必考虑到药物的影响。结果在十二份检体中,有五份出现某一种化合物的浓度特别高,经气相层析质读仪分析,认为是一种称为酪胺酸(Tyrosine)的胺基酸衍生物,其结构酷3,4-dihydroxyphenylpropionic acid(3,4-DHPPA),但并不完全相同。之后我再将此化合物确定为3-(3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic acid或称为HPHPA。

一般而言,出生一个月左右的婴儿肠内尚未有坏菌,因此尿液中的HPHPA浓度非常低;稍大一点以后,浓度才会逐渐升高;但自闭症儿童的HPHPA浓度往往特别高。虽然自闭症儿童与正常孩子的母群体浓度分布有重叠之处,但就中位数与平均数而言,自闭病儿童仍明显偏高。例如新生儿的HPHPA平均值大约是3.7微摩尔(mmol)/摩尔(mol)肌酸酐(Creatinine),浓度范围0.3~12.7微摩尔/摩尔肌酸酐;而正常控制组男童的平均值是91.5,中位数51.1;但自闭症男童的平均值往往高达控制组的两倍,达192.4,中位数也高达143.5微摩尔,几乎是控制组的三倍。控制组女童的平均值为85.5微摩尔,中位数亦高达一一一微摩 尔。所有组别的中位数都小于平均值,显示数值并未呈正常分布,母群体都有一些HPHPA浓度极高的样本,因而向一边偏移。

令人惊讶的是,即使给予抗真菌药物,HPHPA浓度并未明显降低,平均值甚至还稍微提高,显示这种化合物可能来自其他微生物而非酵母菌。后来发现,不管是儿童或成人,只要肠道受到梭状芽胞杆菌Clostridium difficile感染,他们的尿液中就会出现有高浓度的HPHPA,以及另一种类似的化合物-monohydroxy-phenylpropinic。我怀疑那是由一种或数种梭状芽胞杆菌属的细菌所制造出来的。

儿茶酚胺的正常代谢与受到梭状芽胞杆菌影响的改变
梭状芽胞杆菌在分类上包括许多“种”,常见的有Clostridium tetani-引起破伤风,Clostridium botulinum-引起食物中毒,Clostridium perfringens与Clostridium difficile-造成腹泻,Clostridium perfringens、Clostridium novyi、Cloostridium bifermentans、Clostridium histolyticum、Clostridium septicum和Clostridium fallax-可能引发坏疽。其他还有许多属于肠道正常菌的梭状芽胞杆菌,但尚未赋予种名,主要原因是它们皆绝对厌氧菌,必须在无氧环境下才能生存、被研究;但许多医院的实验室都缺乏这样的设备,无法有效鉴定,因此了解不深。

只有Clostridium difficile例外,研究者可从粪便里是否含有细菌毒素来做判别,不需直接分析菌体。Clostridium difficile若在肠道内大量繁殖,会造成伪膜性结肠炎(pseudomembranouscolitis ),严重时可能致死。这种细菌的繁殖常与使用口服抗生素有关,例如经常服用盘尼西林(ampicillin)、四环素(tetracyciline)、头孢菌素(cephalosporin)、氯霉素(chloramphenicol)等,就容易出现这种细菌。治疗时通常是先利用metronidazole(Flagyl)或万古霉素(vamcomycin),再补充乳酸菌。不过很多细菌都会输出抗药基因给其他菌种,因此很可能许多梭状芽胞杆菌现在都已经有能力抵抗大部分的常用药物了。

艾伦(Ellen Bolte)的理论是促使我对梭状芽胞杆菌感兴趣的另一个原因;她认为破伤风菌(Clostridium tetani)可能是某些自闭症的诱因,因为她的孩子在接种DPT(白喉、百日咳、破伤风三合一疫苗)后出现自闭症,发展非常迟缓,数年后检验其体内的抗毒素抗体,发现浓度非常高,而且尿液中的HPHPA值也很高,因而怀疑注射的可能是已被毒素污染的疫苗。

进一步研究发现,破伤风的症状与自闭症有些类似;患者的感官都异常敏锐,必须安置在光线昏暗的房间,并且隔绝噪音才能使他们安静下来。另外,破伤风也称为“牙关紧闭症(lockjaw)”患者在咀嚼与吞咽方面比较困难,而自闭平儿童也往往不愿吃质地较硬的食物。因此艾伦认为,她的孩子可能感染到“亚急性”破伤风,才引起许多与自闭症类似的感官症状。不过我认为原因来自破伤风疫苗的机率不大,比较可能的是肠道中有破伤风菌或他种梭状芽胞杆菌属,由于大量繁殖而产生与破伤风菌类似的毒素,进而产生高浓度抗体。也可能疫苗中含有一种或数种毒素而其毒性对她孩子的影响比较强烈之故。

我们从大鼠的研究中已经证实,破伤风菌会在肠道内大量繁殖,其所产生毒素的生化特性与数种梭状芽胞杆菌(tetani 、botulinum、barati和butyricum)非常近似,因此,若使用某些能对抗梭状芽胞杆菌毒素的抗体,或许也能对抗破伤风毒素。此外,破伤风神经毒素的基因在质体(Plasmid,是一段“裸露”的DNA),可轻易传送给不同种的梭状芽胞杆菌,甚至其他种类的细菌,使其具有制造破伤风毒素的能力。

可使用万古霉素和Flagyl控制
再以免疫检定法检测尿液中HPHPA浓度偏高者的粪便,可以发现他们的Clostridium diffcile亦呈阳性,此时若以万古霉素或Flagyl治疗,几乎能完全清除尿液中的HPHPA,这个结果更加使我怀疑梭状芽胞杆菌就是制造HPHPA的元凶。而在临床上,给四名病人服用Flagyl(metronidazole)二至三周后,发现其尿中的HPHPA浓度下降了99%以上(表1)。其中一名病患才暂停服用,HPHPA浓度即迅速升高,可见确与梭状芽胞杆菌有关。因为那是一种产孢菌,孢子的生命力极强,如果没有用药物控制,它就会在肠道内“孵化”繁衍,使得已经改善的病情再度退化。芝加哥那许(Rush)儿童医院的山德勒(Richard H.Sandler)博士亦曾与多所医学中心合作,进行临床研究,他们选取11名曾以抗生素治疗,但症状恶化的自闭症儿童,每天给予500毫克的万古霉素治疗,持续八周,发现患者只要中断服药,症状就会出现,与前述的研究结果相同。

研究中发现,一旦尿液中的HPHPA浓度大于500微摩尔,患者几乎都会同时出现神经、精神或胃肠方面的障碍;而这些障碍常见于自闭症、重度抑郁症、慢性疲劳症候群、抽搐症(Tic Disorder)、精神异常行为或精神分裂症、部分肌肉麻痹、严重结肠炎患者,或以上疾病的合并症。我见过HPHPA浓度最高者为7500微摩尔,约为一般成年人中位数的300倍;患者是一位急性精神病妇妇,据她的医师表示,在给予万古霉素治疗后,症状很快获得改善,不再依赖精神病药物。


在自闭症儿童中,HPHPA浓度达到400微摩尔以上者,据估计大约有20%,以Flagyl或万古霉素治疗之后的反应都不错。但大部分个案并不需要用到Flagyl或万古霉素,只要补充益生菌Lactobacillus acidophilus GG,情形再严重也能获得控制。据《刺络针(Lancet)》医学期刊报道,哥霸(Gorbach)等人研究发现,Lactobacillus acidophilus菌确可有效抑制梭状芽胞杆菌增殖,其效用非其他乳酸菌(Lactobacillus)菌株所能比拟。

可惜山德勒博士并未在儿童接受万古霉素治疗之后,再给予Lactobacilluw acidophilus GG,以致梭状芽胞杆菌可能在孢子里孵化,或因产生抗药性菌株而开始繁殖。结果非但无法杀死梭状芽胞杆中的孢子,也无法控制念珠菌增殖,更别提清除梭状芽胞杆菌了;事实上这也是使用抗生素最常见的弊病。

HPHPA可能是形成异常神经传导物质的指标
HPHPA有两个可能来源:phenylpropionic acid和3-hydroxytyrosine。两种化合物都具有明显的神经化学作用,可能引发动物和人类的异常行为。如图1所示,HPHPA是由饮食中的一种胺基酸-苯丙胺酸( Phenylalanine)所产生,那是一种必需胺基酸,几乎所有蛋白质都有,须从饮食中摄取,但由肠道消化酶分解、释出。苯丙胺酸也是合成神经传导物质多巴胺(Dopamine)和正常肾上腺素(Norepinephrine)的原料,所以相当重要。当梭状芽胞杆菌属的细菌大量出现时,苯丙胺本酸就会在肠道中形成Phenylpropionic acid或3- hydroxytyrosine经粒腺体分解脂肪酸的酶作用后,变成HPHPA。当3- hydroxyphenylpropionic acid升高时,有时一些脂肪酸的含量,如已二酸(adipic)、suberic、methylsuccinic和ethylmalonic acids也会升高。这或许是因为粒腺体酶负荷过多的3- hydroxyphenylpropionic acid,无法有效燃烧脂肪酸,使得这些脂肪酸开始堆积所致。

Phenylpropionic acid会抑制分解脑内啡酶分泌。脑内啡的效果包括止痛,调控视丘下部,舒缓情绪、刺激性行为及调控血压、体温与肠功能等,还会影响免疫系统的功能。例如施打在老鼠身上,使其脑内啡浓度上升,就可以减轻老鼠接受腹膜内注射(注入腹腔)时产生的疼痛。血液中phenylpropionic acid含量升高,造成脑内啡增加,是人体极重要的生理反应。我发现尿液中的HPHPA浓度上升时,phenylpropionic acid常常也会随之升高。大平原实验室(Great Plains Laboratory)所做的有机酸试验显示,phenylpropionic acid和HPHPA两者都与多巴胺和正肾上腺素的代谢有关。这部分将在下面讨论。
利用Lactobacillus acidophilus GG
治疗一 名自闭症儿童之结果
情形
粪便中的Lactobacillus 尿液梭状芽胞杆菌的
HPHPA浓度
(微摩尔/摩尔肌酸酐)
治疗前 0 3265
每天1颗
Lactobacillus acidophilus GG
胶囊治疗2个月后 4+ 174
正常范围 3+~4+ 0~150

3-Hydroxytyrosine是HPHPA的另一种可能来源,其作用会引发大鼠的特殊行为症候群,包括前脚垫着走、晃头、倒退走、后肢下垂、滚动身体、过动和过度反应,及脑内儿茶酚胺(catecholamine)耗书等。据推论,此种化合物可能与自闭症、精神分裂症与其他障碍有关。我们注意到,当HPHPA升高时,尿液中的多巴胺代谢物(HVA)与肾上腺素/正肾上腺素代谢物Vanillylmandelic Acid(VMA)的容@莫耳浓度比值也会上升。动物实验显示,多巴胺神经元所传达的行为,例如过动和重复行为,皆常见于自闭症。一些常用于治疗自闭症和精神分裂的药物(如Phenothiazines 与haloperidol),都是以阻断分泌过多的多巴胺来改善症状。

下列分析是根据最新发现的代谢路径来做临床推论:
(1)苯丙胺酸会经用来治疗疼痛、忧郁症、经前症候群、焦虑症和注意力不佳。但如果用量不对,就可能大量生成异常副产物,如Phenylpropionic acid与3-hydroxytyrosine,然而一旦大量多巴胺合成,进而改变正常多胺/正肾上腺素的比值时,反而容易使症状恶化。

(2)必要时可做有机酸试验以有效引导治疗,同时确定在以胺基酸(如苯丙胺酸)治疗之前,所有害菌都已消灭,以防神经、精神方面症状恶化。

药物治疗可能出现死亡(指酵母菌死亡)反应
“发展迟缓登录(Developmental Delay Registry)”创办人朵夫曼(Kelly Dorfman)曾提出一种称为Biocidin的草药产品,认为可有效控制细菌、酵母和寄生虫。她认为只要在每天晚餐的果汁中加两 滴Biocidin,就可让HPHPA浓度在PDD与自闭症儿童的尿液中转为正常。

Biocidin的组成包括叶绿素、凤仙花、白毛茛、松香、贯叶连翘、延胡索、龙瞻、红根草、大蒜素和大蒜,其主要效用在杀灭酵母菌与害菌,如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌和金黄色葡萄球菌;但目前尚未做过正式研究以探讨其效用,只计划进行自闭症重要菌种的鉴定研究。目前已知,若以Flagyl、Biocidin或万古霉素治疗,都有可能出现严重的“死亡反应(Die-off Reaction)”尤其是在以此类药物治疗3~7天后,由于梭状芽胞杆菌死亡而释放出毒素,其副作用远比酵母菌死亡时的反应更为剧烈,其症状包括心悸、发烧、极度倦怠(初期有些儿童甚至无法活动);因此治疗时必须在严密的医疗监测机制下才可进行。必要时可以添加某些物质以减轻死亡反应,例如膨润土(bentonite)或活性碳粉,其作用在吸附毒素。整体而言,以益生菌控制梭状芽胞杆菌仍是目前最有效的治疗方式。

知名厌氧菌专家怀恩葛特(Sidney Finegold)医师表示,定殖在人体肠道内的梭状芽胞杆菌大约有一百种之多,现在已经可以经由检测粪便,从Clostridium difficile所产生的毒素,来判断该菌存在与否,其它99种也会产生相同毒素的梭状芽胞杆菌,则目前尚无简便的方法以资鉴别。换句话说,假如Clostridium difficile的测试结果为阴性,大概只能说未受Clostridium difficile影响,但无法认定有无其他梭状芽胞杆菌存在。

早期使用抗生素大大影响免疫系统
除了肠道内的梭状芽胞杆菌可能与自闭症有关之外,“免疫系统“是否健全也是关键因素之一。早年的测量方法之一是将动物粪便(细菌约占其总重量的一半)打入体内,结果若只是引起轻微的免疫反应,表示肠内的正常菌系(Normal Flora)具有免疫系统耐受力(即免疫系统不会攻这些生物)。美国科维拉多大学医学院的泰瑞莎(Teresa Binstock)博士说,免疫系统从胎儿时期就开始发挥作用,一直到出生后不久,就给体内的细胞印了一份“目录”;包括细胞本身、肠道细菌和酵母菌的详细资料。(其形成机转是:在胎儿成形阶段,CD5+B细胞就与最初的免疫细胞参与设计,因此胎儿一出生,其肠内微生物就具有免疫耐受力。)此外,它们也调控IgA抗体的分泌,以筛选具有免疫耐受的微生物。通常列入初期目录中的任何细胞,可能都具有免疫耐受力,日后可以不受免疫系统攻击。但如果在婴儿期时就使用抗生素,且消灭了某些正常菌系,CD5+B细胞可能就会将正常微生物视为外来入侵者,而产生攻击反应。

在正常情况下,免疫系统分泌的IgA抗体只会对付有害菌,不会攻击正常菌系;其主要作用在包围有害菌,使其无法贴在肠壁上。这些无法植入肠壁细胞的细菌,很快就会被冲出肠道,这就是IgA抗体的价值所在。研究发现,自闭症儿童的IgA抗体普通不足,因此免疫系统无法非常有效的消除有害酵母菌及其他细菌。

临床上确实有许多自闭症儿童的父母表示,孩子在很小的时候就使用过抗生素,所以我怀疑婴儿时期就已以存在的酵母菌与细菌,经过抗生素的洗礼之后,等于已经获“赠”免死金牌,具有免疫耐受力。这就是自闭症患者难以有效控制其体内的酵母菌增殖,即使治疗后也容易复发的原因。

如果母亲在怀孕时受到酵母菌感染,胎儿体内的酵母菌可能就具有免疫耐受力。例如有一名怀孕期间阴道受到酵母菌严重感染的妇女,生下的女婴口部也受到严重的酵母菌感染(即鹅口疮),后来进一步被诊断为自闭症患者。这个案例可以解释为何有些儿童,甚至在婴儿期即出现异常行为。因此,未来研究的新方向是找出让CD5+B细胞重新输入目录的方法,或是由捐赠者移值较合适的细胞来取代它们。

第三章 酵母菌副产物常被忽略    
萧(William Shaw)博士

1960年代发明了〔气相色层分析质读仪〕(简称为〔气相层析仪〕)之后,许多生化学家大感兴奋,因为透过这个仪器可以发现,原来很多先天的代谢疾病都是生化异常所引起的。一时之间,似乎所有的疾病都可以用这项新技术来研究;然而经过了三十多年之后,发现气相层析仪虽好,但是对治疗自闭症、精神分裂症和阿兹海默症(Alzheimer’s disease)等许多疾病的实质帮助并不大。

以尿液做气相层析仪分析
一九九一年我正好在一所儿童医院担任临床化学、内分泌与毒理部主任,由于实际上的需要,一直希望将现有的技术拓展到其他领域之上,譬如找出某些疾病的病因、以代谢疾病而言,通常都是先利用有机溶剂,如乙醚或乙酸,萃取出尿液检体中的化合物后,再以气相层析仪分析。为什么要用尿液来分析?而不用血液?那是因为尿液系由血液过滤而来,水分大多巳经分离出来了,因此尿液中的化合物浓度要比血液高一百倍。我们如果在尿液中以现了高浓度的异常化合物,表示可能罹患了某种遗传疾病。

身为生物化学家,我深信疾病本身一定会改变患者体内的生化特性;也就是说,一旦罹患某种严重疾病,如自闭症、癫痫或脑性麻痹,患者体内必然有一种或多种化学物质出现变化,并因而改变化学反应原本依循的特定代谢路径。

以高速公路系统为例,一旦市郊的高速公路发生事故,车流不顺时,很快就会回堵到市中心;此时必须交通警察疏导得宜,让多数车辆改走替代道路;或者驾驶人车上有地图,知道如何转入替代道路;这样经过一段时间后才可以慢慢〔消化〕车流,逐渐恢复正常。此时若能算出使用各种替代道路的车辆数目,甚至可以正确指出发生车祸的位置。

食物中所含的化学物质就好比车辆,通常会有一定的代谢路径(如走高速公路),一旦身体出现异常、感染疾病或缺乏维生素(高速公路发生交通意外事故),才会改变原有的代谢途径(让车子改走替代道路)。此时体内的组织器官系统若能接受这些改变,则个体仍可存活,只是比较不顺畅而巳。

也许有人会问:〔如果没有交通警察指挥,或者地图上没有标示替代道路的位置,结果会如何?〕驾驶人因为不知道路况、不会往附近的替代道路疏散,因此交通单位也无法正确估计事故路段或地点。就身体而言,由于旧式的有机酸分析技术有所不足,虽然可从尿液中发现异常化合物,但无法予以定量,大部分的检测结果都是异常化合物〔很多〕或〔不多〕,因此对于不太明显的代谢变化,都因检验不够精准而遭忽略。我就会将患者的检体送去检验,结果竟然98%都〔正常〕;这似乎与我的认知不合,因为巳知患有严重疾病,检验结果却认为〔代谢正常〕,显然不太可能。好在拜电脑科技之赐,现在巳经可以检测、定量尿液中的不同分子变化,而早做预防或治疗。

这套软体本来主要应用在环境工程等相关领域,譬如分析饮用水、下水道污水和地下水的杀虫剂含量、除草剂与工业化学物质残留等,后来才用以检测代谢疾病。不过在侦测遗传疾病方面的效果大概只比过去提高5~10%,显然还是不如预期。虽然我发现患都的尿液中有化合物异常增多的情况,可是在与各代谢疾病专家讨论时,他们不是不知道、不在意,就是认为这些化合物可能只是肠道微生物的产物,并不重要。我觉得不以为然,因为人体并没有隔离系统,无法明显区隔代谢物与微生物产物,因此代谢物应该都会与其他东西混在一起。

就在我们的实验室开始动作后几个月,堪萨斯大学医学院的小儿神经学家查斐思(Ennque Chaves)医师说,有一位妇女带着她两个肌无力的孩子来看诊,他以旧技术检验,发现没有任何遗传疾病的症象,因此请我协助。我告诉他们最好检测一下孩子的尿液。因为代谢疾病中的某些异常,往往要到病情相当严重时才会显现出来,所以我跟患者的母亲再三强调要多收集一些检体,以备检验之需。接下来虽未发现与先天代谢异常有关的化合物,但其中仍有几种与正常小孩的情况明显不同。因此我与查斐思医师详细讨论这些异常的化学物质,再检视他们的病历,发现有耳部感染病史,因此判断这两兄弟除了肌无力之外,也患有自闭症。

层析图的尖峰大表示化合物多
为了让读者有较清楚的概念,以下简单说明以气相层析仪辅助做尿液有机酸检测的流程。

首先淬取尿液检体,再以气相层析质谱仪(GC/MS)做分析:将榈置入GC/MS取样盘,然后注入仪器炉内的层析管柱中:不久后,样品中的各种分子就会绕着螺旋状的怪析管柱移动,就好像赛马场上的马匹,一致朝终点线前进。抵达终点线后,再以电子束轰击,将分子分裂成大小、形状都不同的碎片,然后再予鉴定。由于各个分子都有其独特的分裂方式,就像人类的指纹一样:所以将[裂片]送进电脑分析、比对,即可出该尿液检体含有多少这种分子。我刚踏入这一行时,分析一个化合物得花上一天,但以现在的技术,鉴定一千个化合物只需要一个下午的时间。

气相层析质谱仪的作用原理,是当相同分子受到惰性气体的压力推送、通过螺状层析管术时,如果分子较大、化合物的量较多,移动速度就比较慢(通常小分子通过终点线的速度比大分子快),通过层析管柱的时间(滞留时间,retention time) 就比较长,因而容易被仪器侦测到,并且在图形上形成一个尖峰;尖峰愈大,代表该化合物的量愈多,也就是肠道内的微生物较多。

下页图1为正常儿童尿液检体的气相色层分析图,称为〔总离子层析图(Total Ion Chromatogram)〕,图2则是自闭症儿童层析图。比较两图就可以发现,正常儿童的尿液层析图虽然有许多尖峰,但有些很小,有些很大;而自闭症儿童尿液检体层析图就有很多大尖峰。而病例中的两兄弟在做过尿液气相层析仪之后,发现其异常程度一致,不过尖峰比自闭症儿童大,有些特定的化合物也比较多(浓度较高)。由于有些尖峰只会出现在自闭症儿童的尿液检体中,正常儿童几乎没有这种情况,所以我才大胆判断这两兄弟有自闭症。

尝试抗真菌治疗
据我收集多年的资料,既然肠道的异常化合物与自闭症有关,那么从产生这些异常化合物的微生物下手,应该对改善病情有帮助。不久,我得到验证的机会:医院神经科接到一个年轻人个案,希望确认布鲁斯是否为自闭症。
               
布鲁斯原本发展正常,后来经常发生耳部感染,每次一出现症状,当地的医生就用抗生素治疗,长期下来使得抑制肠内酵母菌的好菌都被消灭了,免疫系统因而出现不平衡状态。除了嘴巴出现鹅口疮之外,他的字汇能力原本有一百五十至二百字,自从不断以抗生素治疗酵母菌感染后,语言的发展逐渐变得迟缓,甚至退化、不再说话,目光也不与人接触,但变得非常好动,睡眠时极不安稳。

虽然之前我已经从许多自闭症儿童个案观察到这个模式,但并非都由耳部感染引起,有些诱发咽喉炎的链球菌感染、尿道感染或支气管炎都有可能。因此我向布鲁斯的母亲解释,同时建议先以抗真菌药物〔宁斯泰定〕控制酵母菌感染。好在她是护士,了解抗生素对人体的伤害,因此愿意让孩子试试看。不料布鲁斯的神经科医师不同意这样做,患者的母亲基于她的专业素养,明白宁斯泰定不会产生严重的副作用,因而决定绕个弯、请家庭医师开立处方给她的孩子服用。结果才过了两天,布鲁斯的病情似乎就略有改善,不仅跟人有目光接触、过动情形消失、注意力较为集中,睡眠情况也有改善,数个月来头一次能一觉睡到天亮。

记得布鲁斯刚进医院时会接受有机酸检测,当时尿中的酒石酸(Tartaric Acid)浓度高达300微摩尔/摩尔基酸酐(因为不同个体的水分摄取量不同,以致体内的化学物质浓度也不同,此时肌酸酐就要扮演调节的角色;所以测量尿液中的肌酸酐浓度差,就可以知道其中的化合物含量),是正常人中位数的二十倍。以宁斯泰定治疗后,酒石酸(我怀疑这是衍生自微生物的化合物这一)浓度明显下降(图3)。  

由于宁斯泰定是一种抗真菌药物,表示酵母菌或真菌(两者的生物学特性非常接近,因此有时两个名称可以互相替代),可能就是促使肠道分泌酒石酸的幕后黑手。

到第68天以后,由于宁斯泰定快要用完了,布鲁斯的母亲乃将剂量减半。不料患者的酒石酸检测值随之上升,直到恢复正常剂量才降下来,可见宁斯泰定的确能降低尿液中的酒石酸浓度。另一项重大发现是,一旦停止使用宁斯泰定,即使只是短短2个月,患者一样会出现生化异常;我已经在数百个案例中发现这种现象。为什么以抗真菌药物治疗2至3个月,甚至长达6个月以后,还会出现生化反弹的情形呢?可能的解释是:

(1)免疫系统有缺陷(请参阅〔免疫系统〕一章):酵母菌无所不在,连食物中也有,又能在肠道内快速繁殖。一旦在幼儿期就使用抗生素,则肠道内原本正常的微生物系可能转变成异常,但因为自小就存在体内,所以免疫系统也会把异常微生物视为正常,因而不予攻势(请参阅〔肠胃微生物〕一章)。

(2)酵母菌的抗药性极强,即使持续抗真菌治疗6个月,一样无法完全消灭。而在这些抗药性酵母菌中,可能有一些的细胞壁已经有缺陷(详述于酵母菌一章),所以效果不彰。

(3)酵母菌巳将肠道壁的人类细胞转变为带有酵母菌DNA的细胞。这些遗传性转型细胞能同时制造酵母菌与人类需要的产物,因此虽然会对抗真菌药物敏感,但尚不至于被杀死。当抗真菌药物消失时,它们又会开始制造酵母菌的产物。

(4)有些酵母菌隐藏在肠道凹陷处,或肠壁表面粘膜层的深处,因而不易被药物杀死。虽然数目不多,但在治疗停止后,又会立刻繁殖。

酒石酸致柠檬酸循环受阻
先前提到的两个自闭症兄弟,其最初症状都是肌无力及肾功能损伤;后来证实都是体内的酒石酸浓度过高所致。因为酒石酸特别容易伤害到肌肉与肾脏,尤其是致命的肾损伤。为什么酒石酸的毒性这么强?这引起了我的兴趣,经过研究才发现,只要食入12克就能使人在12小时到9天之间致命;而且除了会严重伤害到肌肉与肾脏之外,其他症状还包括肠胃不适(剧烈呕吐、腹泻、腹痛和口渴)、心血管功能不佳、急性肾衰竭。

目前巳知自闭症患者尿液中的酒石酸含量会异常偏高,而且有一个理论认为,对小麦面过敏可能导致自闭症患者体内生化异常。但是文献中有一名韩国的自闭症病童,其尿中的酒石酸含量高达6000微摩尔,假如其肠内酵母菌产生酒石酸的效率固定,则其每天的酒石酸暴露量约4.5克,等于致死剂量的三分之一强。但是他饮食中唯一的一项食物是米,与上述理论不合,因此无法解释此一个案。不过对于大部分自闭症患者而言,适度限制面质和酪蛋白的摄取还是非常重要的。这一部分将在其他章节中详加讨论。

然而依照美国联邦食品部药物管理局(FDA)的标准,酒石酸属于安全可靠(Generally Recognized As Safe,GRAS)类,意即可作为加工食品的添加物,出乎很多人的意料之外。

酒石酸本来是制酒业的副产品,譬如葡萄经榨汁与酵母菌发酵、过滤后,会剩下酒石酸泥,必须先予移除,葡萄酒才能继续熟成以供饮用,这些酒石酸泥通常都成为食品添加物的原料,例如加在烘焙粉或饮料中,吃起来就有〔莱姆口味〕,此外还可作为凝固剂、增味剂、香料、湿润剂、酸度控制剂和隔离剂。目前尚无证据显示哺乳类动物会制造酒石酸,一般认为自闭症患者体内的酒石酸极可能纯粹是酵母菌的副产物。因为酒石酸只能在无氧条件下形成,与柠檬酸循环(Kreds cycle)中的苹果酸(malic acid)极为相似(见图4)。而所谓〔柠檬酸循环〕, 是指身体产生大部分能量的一种生化过程。
图4

而这里所谓的相似,是指两种化合物虽然极为相像,但不完全一样,其相异处的原子在图4中以灰色阴影标示。有的相似物彼此不影响,有的则可能阻碍原有的化合物发挥正常的生化功能。譬如在您居住的社区中,所有房子都配相似的锁;而最近很多住户遭小偷,所以要去邻居家串门子之前,当然要先把大门锁好,到了邻居家,一不留神就把锁匙放在她家的流理台上。等到急着赶回家时,又拿错了锁匙,结果回到家当然插入锁孔后转不动、打不开。解决之道只有赶回去把正确的锁匙换回来,不过要耽误一点时间。在分子世界也一样,有些相似物或错误的复制物也可能断裂、卡在生物的〔锁匙〕孔中,也就是酶或细胞接受体(cell receptor)的最重要部位。这些相似物会影响到生化功能的正常动作,延迟许多代谢流程和代谢作用;尤其高代谢速率的器官,例如脑部如果受影响,便无法有效处理讯息;结果可能造成很大的冲击。

酒石酸这种相似物会抑制富马酸水合酶(Fumarase)的酵素,导致苹果酸的供应量减少,连带影响到细胞的其他功能。因此,多数组织肌疼痛的病患都可以在尿液中发现大量的酒石酸,此时如果给予苹果酸治疗,症状多可获得改善;可见苹果酸应有克制酒石酸的毒性效果。 

顺便一提的是,因为酵母菌代谢异常而引起的组织肌疼痛病患,即使饮食中巳有适量或足够的糖分,大约仍有50%会出现低血糖症(Hypoglycemia),其原因可能也是克氏循环受到酒石酸抑制所致,柠檬酸循环是血糖原料(如苹果酸)的主要供应者,当血糖耗尽时,就可以将原料转化为血糖;这个反应过程称为〔糖质新生〕或〔葡萄糖生成〕。假若苹果酸的数量不足,葡萄糖的含量也会不足;而葡萄糖为人体(尤其是脑部)能量的主要来源,血糖偏低,患者不但会感觉虚弱,脑力、思考都会变得紊乱不清。

自闭症儿童的尿液中还可能出现另一种和酒石酸一样的Citramalic酸,这是苹果酸的上相似物,共有两种不同的形式,称为〔同质异构物(Isomer)〕;所不同的是多出了一个CH3基(称为甲基,methyl group).因此理论上,citramer acid也会抑制苹果酸的制造。

阿拉伯胶糖与念珠菌
在我们为两位自闭症兄弟所做的检验中,还发现他们体内的阿拉伯胶糖值远比正常儿童高。阿拉伯胶糖(Arabinose)属于一种称为醛糖(Aldose)的酵母菌糖类,但非有机酸,其化学性质相当近似于一般的糖,也带有甜味。但不是糖。与阿拉伯胶糖类似的还有一种,称为阿拉伯胶醇(Arabitol或Arabinitol)这是一种与酵母菌关系非常密切的糖类(碳水化合物),由念珠菌所制造。在最近刊登于《科学(Science)>>期刊的一篇报导提到,研究者凯恩(Kiehn)发现,正常人血液中的阿拉伯胶醇含量极低,但若遭到酵母菌感染(增殖),其数值就会上升,一旦增殖情况恶化,侵入性念珠菌病增多时,阿拉伯胶醇的含量有时可标高到正常人的一千倍以上。其他许多论文也显示,人类与动物体内的高浓度阿拉伯胶醇可能与念珠菌过多相关。

由图7可以看出自闭症儿童与控制组(同年龄的正常儿童)体内的阿拉伯胶糖浓度。一个黑点代表一个人。自闭症儿童的浓度值非常高,为正常男童的五倍以上,中位数则为六倍。婴儿体内的阿拉伯胆糖含量非常低,应该是新生儿的肠道几乎没有酵母菌的缘故。


笔者推测,人体本身与肠内细菌都可能具有将阿拉伯胶醇转化为阿拉伯胶糖的能力,因为可以从自闭症儿童的尿液中找到大量的阿拉伯胶糖,而且浓度高者(为最低正常值的四十倍以上)多会在婴儿时期服用抗生素治疗咽喉感染,引后就持续出现慢性低血糖症(请参阅“阳胃道策生物”一章),可见一斑。

尿液阿拉伯胶糖*
治疗前 341 4+
抗真菌治疗后 51 0
正常范围 0~47 0~1+
*微摩 尔/摩尔肌酸酐

另有一位以“儿童期自闭症评量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)”评定为中重度患者,因为缺乏IgA抗体,无法保证肠道免于念珠菌的感染,所以虽然只用过两次抗生素,酵母菌已经在肠道大量繁殖。在以抗真菌药物(Fluconazole与宁斯泰定)治疗四个月后,可以发现阿拉伯胶糖与念球菌都明显减少。上表为患者的尿中阿拉伯胶糖含蛳、粪便中的酵母菌数目,及治疗前后的比较;可以发现使用抗真菌药物治疗后,其自闭症方面的症状已明显减少,分数也回复至正常。

阿拉伯胶糖对人类的影响不仅自闭症儿童而已;我们也可以从阴道受到念珠菌感染的妇女身上,发现尿液中有阿拉伯胶糖含量升高的情形,好在此时只要限制糖分的摄取,即能明显减少阴道炎的严重程度。此外,检测自闭症儿童的阿拉伯胶糖耐受度,可以迅速鉴定有无“五碳糖(Pentose)代谢”的生化缺陷;那是因为无法耐受酵母菌产生的醣类,而导致的异常;使用抗真菌药物也可以有效降低其浓度。在精神分裂病患与行为障碍儿童的血清蛋白中,则能发现“蛋白结合型”阿拉伯胶糖含量增多情形。由以上种种证据,都可以看出阿拉伯胶糖能改变蛋白质的作用力,影响自闭症与其他疾病患者的生化代谢,值得进一步研究。

阿拉伯胶糖还有其他来源
食物中也含有少量阿拉伯胶糖,苹果就是一例。因此患者喝完一杯苹果汁或吃下苹果制品,如苹果酱后,所测得的阿拉伯胶糖值也会变得非常高(图8)。因此,若计划进行检测,前二天就应该限制苹果制品的摄取。有些父母说他们的孩子只要一吃到苹果,在短时间内,自闭症症状就会变得更为严重,其原因在此。

有时葡萄糖分解后也会产生阿拉伯胶糖;那是因为葡萄糖分解后会形成一种名为乙二醛(Glyoxal)的醛类,但可与蛋白质产生反应,进而改变其结构与功能,使乙二醛在体内转化为甘醇酸(glycolicacid)或草酸(oxalic acid)(图8)。所以只要给予抗氧化物,如谷胱甘肽(Glutathione),即可抑制其反应、减轻症状。


阿拉伯胶糖、戊苷糖与蛋白质交叉键结
阿拉伯胶糖的醛基还会与离胺酸(Lysine)游离的胺基产生反应,形成阿拉伯胶糖-离胺酸分子,如果再与蛋白质中精胺酸(Arginine)的胺基交叉键结,则形成戊苷糖(Pentosidine)化合物(图9A,B)。戊苷糖还会与其他蛋白质交叉键结(图10),导致蛋白质的生化结构与功能受到破坏,对身体产生不良影响。

我们再回到原先所举的高速公路例子。假设有一天在交通尖峰时刻忽然大雾弥漫,而塞车时,藏在每部车子底下的捣蛋鬼就拿出预先准备好的坚硬钢条,焊接到车上,与车身垂直,还突出三英尺,接着相邻车子的钢条再被互相焊接起来,而所有的驾驶都因为浓雾没有发现。想象一下,现在如果有一位或多位驾驶想要驶离塞车路段或变换车道,后果将如何?一场连环车审祸一定就此发生。实阿拉伯胶糖就好像焊在车身(蛋白质)的钢条,由阿拉伯胶糖、离胺酸与精胺酸(Arginine)结合、形成的戊苷糖分子,就像两辆焊起来的车子;这些分子接下来发生的交叉键结,就好像连环车祸一样,会让自闭症患者“天下大乱”。所以说自闭症在愈小的时候治疗愈佳,年纪大了以后治疗起来往往成效不彰。不过临床上也发现到二十多岁才接受抗真菌治疗者。结果也有所改善。美中不足的是,抗真菌治疗只能减少体内制造阿拉伯胶糖,预防交叉键结生成,却无法消除已经发生的交叉键结。

还有一个病例是尿中的阿拉伯胶糖浓度异常偏高(1144微摩尔),以核磁共振扫描(MRI),发现大脑白质髓鞘流失,推测凶手可能是戊苷糖。因为髓鞘包覆在脑神经轴突之外,就像电线外的绝缘皮;脑神经轴突外的髓鞘若不完整,脑内的神经行动就会像裸露的电线一样发生短路。虽然大部分的自闭症儿童都未做过MRI检查,不过我建议如果患者的尿中阿拉伯胶糖含量偏高,最好做一下检查,以了解阿拉伯胶糖值偏高与髓鞘流失间的关联。戊苷糖交叉键结的可能负作用包括:
•溶解度降低-形成神经纤维纠结(neurofibrillary tangles)。
•升高蛋白酶的阻抗。
•降低酶活性。
•减少了所需的游离胺辅酶,如维生素B6、硫辛酸、生物素。
•降低胶原与肌肉结构蛋白的弹性。
•形成交叉键结、刺激糖化蛋白,造成自体免疫疾病。